Desde 1975 es profesor e investigador de la Universidad Nacional de Colombia, en donde se desempeñó también como vicerrector (1988 a 1991) y luego como rector (1991 a 1993). Durante este tiempo lideró una de las principales reformas académico-administrativa que le permitió a la universidad mayor competitiva académico y mayor sostenibilidad económica.

Después de una campaña atípica, tanto por los contenidos como por la metodología y sus costos, llegó a la Alcaldía de Bogotá para el periodo 1995-1997, con la mayor votación en la historia de la ciudad (cerca de medio millón de votos).

Reconociendo la importancia del poder legislativo construyó en 1998 la Lista al Senado ‘Confiar Antanas’ y fue además candidato a la Presidencia y a la vicepresidencia de la República.

Entre 1998 y 2000 desarrolló el proyecto de construcción de un indicador para medir convivencia, uno de los dos únicos proyectos aprobados por Colciencias en ese periodo, como proyectos científicos en convivencia en el país.

En el 2000 fundó el Partido Visionario orientado a la construcción de movilidad social zanahoria, respeto y amor a la vida, uso sagrado de los recursos públicos y transformación del modelo clientelista para reproducirse políticamente.

En el año 2001, se convirtió en el primer alcalde reelegido para gobernar Bogotá entre 2001 y 2003, con la promesa de aumentar impuestos para lograr justicia social.

Debido a su desempeño en las dos administraciones, Mockus ha recibido reconocimientos internacionales por la estrategia de reducción de homicidios, la jornada de prevención de violencia familiar, la capitalización de la Empresa de Energía de Bogotá, los avances del proyecto de descontaminación del Río Bogotá y el buen manejo financiero de la ciudad.

Durante los últimos diez años, las significativas transformaciones de Bogotá la convirtieron en ejemplo de gobernabilidad para países en vía de desarrollo, como lo reconoció el Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo en el 2002 y 2003. Piezas decisivas en la construcción de este proyecto de ciudad ha sido la formación de Cultura Ciudadana y la generación de condiciones para la convivencia ciudadana, objetivos centrales de la gestión de Mockus.

Al terminar su segunda administración, Mockus se concentró de nuevo en la academia. Fue invitado como Profesor Visitante de la Universidad de Harvard, como Robert F. Kennedy Visiting Professor en el David Rockefeller Center for Latin American Studies. En esta categoría han sido invitados 22 latinoamericanos reconocidos, siendo Mockus el primer colombiano en recibir esta distinción.

En el primer semestre del 2005 estuvo como investigador invitado en la Universidad de Oxford, adscrito al Nuffield College, uno de los centros de investigación más reconocidos del mundo en ciencias políticas, economía y sociología.

A finales del 2004, Antanas Mockus se lanza a la candidatura presidencial para el periodo 2006-2010.